پلاسما درمانی در بیمارن کووید-19

پلاسما درمانی، راهی برای مبارزه با کرونا

پلاسمادرمانی در اولین روزهای همه‌گیری بیماری کووید-۱۹، به دلیل مکانیسم علمی قابل قبول آن، سابقه صد ساله استفاده از آن در درمان سایر بیماری‌های عفونی و دسترسی سریع به آن از طریق اهداکنندگان داوطلب، شور و شوق زیادی را ایجاد کرد.

پلاسما درمانی – کووید19 – ویروس – آنتی بادی – پیشگیری – درمان – آنفلوانزا – پاندمی – پنومونی – ابولا

پلاسما درمانی

در دسامبر 2019 کروناویروس جدیدی با نام علمی SARS-CoV-2 و بیماری حاصل از آن کووید- 19 که یک بیماری تنفسی عفونی است به سرعت در کشورهای مختلف دنیا شیوع پیدا کرد. سازمان بهداشت جهانی (WHO) با انتشار بیانیه ای در 30 ژانویه 2020، شیوع کرونا ویروس جدید را ششمین عامل وضعیت اضطراری بهداشت عمومی در سرتاسر جهان اعلام نمود. تا این لحظه هیچ داروی ضدویروسی اختصاصی جهت درمان این کروناویروس گزارش نشده است امّا در صورت ابتلا، مراقبت های حمایتی مانند کنترل علائم حیاتی، تنظیم اکسیژن رسانی، تنظیم فشار خون و کاهش عوارض ناشی از عفونت های ثانویه و نارسایی ارگان های بدن راهکارهای اصلی در مراکز درمانی می باشند؛ علاوه بر این‌ها درمان با داروهای ضد ویروسی مانند آنـالوگ هـای نوکلئوزیـدی و یا مهارکننده های پروتئازی، پس از تشـخیص اولیـه ویـروس شروع می گردد؛ هرچند تا به امروز تعداد زیادی از این داروها مورد تأیید سازمان بهداشت جهانی قرار نگرفته است. در زمینه داروهای زیست فناوری نیز دانشمندان توانسته اند با استخراج آنتی بادی های مونوکلونال لنفوسیت های B بیماران مبتلا و یا با تولید واکسن هایی حاوی ویروس SAR-CoV-2 غیرفعّال و تخلیص شده مانع از اتصال ویروس به گیرنده ACE2 سلول شوند امّا تا به امروز هیچ‌کدام از آن‌ها به عنوان گزینه ی درمانی بی خطر و کاملاً مطمئن معرفی نگردیده اند.

پلاسما در افرادی که از عفونت بهبود می‌یابند، به ویژه پس از بیماری شدید، ممکن است حاوی مقادیر زیادی آنتی‌بادی‌های خاص پلی‌کلونال و پاتوژن باشد. این آنتی‌بادی‌ها ممکن است به گیرندگان، ایمنی پسیو (passive) دهد، و در بیماری‌های ویروسی تصور می‌شود که عمدتاً با خنثی‌سازی ذرات ویروسی عمل نماید.

تاریخچه

پلاسمادرمانی یا آنتی‌بادی‌های تخلیص شده از پلاسما (hyperimmune globulin)، اغلب در بالین، قبل از ظهور واکسن استفاده گردیده است و در گذشته، علیه بسیاری از عوامل بیماری‌زا به کار برده شده است. ایمن‌سازی غیرفعال به‌دست‌آمده از سرم گوسفند در برابر سم دیفتری برای اولین بار در سال 1891 به کودک مبتلا به دیفتری تزریق شد و جان او را نجات داد. Emil Adolf von Behring دانشمند آلمانی به دلیل کشف ایمن سازی غیرفعّال در برابر سم دیفتری جایزه نوبل 1901 را دریافت کرد. از پلاسمای بهبودیافتگان در اپیدمی‌های عفونت‌های ویروسی مانند فلج اطفال، سرخک، اوریون و آنفولانزا نیز استفاده شده است. این روش، در درمان آنفلونزای اسپانیایی A (H1N1)، اپیدمی سارس (SARS)، آنفلونزای همه­گیر A (H1N1)، آنفلونزای مرغی A (H5N1)، اپیدمی مرس (MERS-CoV)استفاده شده و نتایج ارزشمند آن توسط سازمان جهانی بهداشت در جهت به‌کارگیری آن در درمان ابولا توصیه گردید. hyperimmune globulin هنوز هم برای پیشگیری پس از مواجهه با عفونت‌های ویروسی مختلف از جمله هپاتیتB ، واریسلا زوستر و هاری استفاده می‌شود.

کاربردها:

بیشترین کاربرد پلاسمادرمانی که حاوی بیش از هزار پروتئین مختلف است، برای مدیریت خونریزی حاد و انعقاد خون در نظر گرفته می‌شود. علیرغم وجود فاکتورهای ضد انعقادی در پلاسما مانند آنتی‌ترومبین و پروتئینC ، اثر خالص پلاسما؛ پروترومبوتیک است. ایمونوگلوبولین درمانی، مشتق شده از کل پلاسما، در رابطه با خطرات ترومبوز از سازمان غذا و داروی ایالات متحده امریکا (FDA) هشدار دریافت کرده است، این هشدار به ویژه متوجه بیماران مسن است که دارای فاکتورهای خطر قلبی-عروقی هستند و همچنین افرادی که مستعد انعقاد خون تلقی می‌شوند.

مکانیسم اثر:

مکانیسم اصلی فرضیه مفید بودن پلاسمادرمانی از طریق اقدام مستقیم ضد ویروسی آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده برRNA ی ویروسSARS-CoV-2 ، کنترل سیستم ایمنی بیش از حد فعال شده (به عنوان مثال، طوفان سیتوکینی، نسبت Th1/Th17، فعال‌سازی مکمل) و مدولاسیون ایمنی (immunomodulation) وضعیتhypercoagulable  مطرح شده است.

در حال حاضر به طور گسترده‌ای مشخص شده که کووید-۱۹ یک بیماری ترومبوتیک تهدیدکننده زندگی است. یک تفسیر از پاتوفیزیولوژی کووید-۱۹ بیان داشته که SARS-CoV-2 نه تنها یک وضعیت التهابی و انعقادی بیش از حد (hypercoagulable) ایجاد می‌کند، بلکه همچنین یک وضعیت هیپوفیبرینولیتیک ایجاد می‌نماید که در بیشتر انواع دیگر از وضعیت‌های انعقاد خون (coagulopathy) دیده نمی‌شود. اخیراً نشان داده شده که پلاسمای گرفته شده از بیماران بهبودیافته کووید-۱۹ باعث آسیب مستقیم سلول‌های اندوتلیال عروق در شرایط آزمایشگاهی می‌گردد.

نتایج کارآزمایی بالینی

در حال حاضر، حداقل ۷۳ کارازمایی بالینی در سراسر جهان در حال انجام است که نتایج آنها مشخص نشده است، با این وجود، در ۲۳ آگوست ۲۰۲۰ (شهریور ۹۹)،  FDA در تصمیمی به زعم برخی دانشمندان، جنجالی، استفاده اضطراری از آن را برای بیماران مبتلا به کووید-۱۹ مجاز دانست، در حالی که شواهد قطعی در مورد اثربخشی آن بسیار ناچیز بود. در آن زمان، فقط دو کارازمایی کوچک (در مجموع ۱۸۹ بیمار) منتشر شده بود که نمی توانند در یک متاآنالیز ترکیب شوند، زیرا آنها از زمان‌های مختلف برای ارزیابی مرگ و میر و از مقیاس‌های مختلف برای رتبه‌ بندی پیامدهای بالینی استفاده کرده بودند. حتی اگر این کارازمایی‌های کوچک با هم ترکیب شوند، آنالیزها به اندازه کافی قدرتمند نخواهند بود که بتوانند تفاوت مهمی در مرگ و میر ناشی از همه دلایل را در بیماران کووید-۱۹ تشخیص دهند. لذا به یک متاآنالیز قوی با استفاده از داده‌های بسیار از کارآزمایی‌های تصادفی متعدد نیاز است.

به دنبال پیشنهادات سودمند از مطالعات مشاهده‌ای، در یک کارآزمایی بالینی تحت پروتکل درمانی FDA، پلاسمادرمانی برای بیش از ۱۰۰هزار بیمار مبتلا به کووید-۱۹ بستری شده در چند بیمارستان در ایالات متحده بین آوریل و آگوست ۲۰۲۰ (فروردین تا شهریور ۹۹) انجام شد. محققان با بررسی ایمنی این روش برای ۲۰هزار بیمار اول بیان داشتند که نتایج آنها “شواهد محکمی در مورد ایمن بودن پلاسمادرمانی ارائه می‌دهد”. با این وجود چون داده های گروه کنترل در دسترس نبود، پس از بررسی این آنالیزها و سایر داده های تجربی و تاریخی، FDA  قضاوت کرد که پلاسمادرمانی ممکن است موثر باشد (may be effective). در ادامه، بررسی‌های دقیق‌تر نشان داد که در ۸۸ درصد بیماران، وقایع قلبی و در ۶۶ درصد آنها وقایع ترومبوتیک رخ داده است که البته توسط تیم پژوهشی مربوط به پلاسمادرمانی مغفول مانده و بنابراین این وقایع بعنوان عوارض جانبی گزارش نشده است.

در کارآزمایی بالینی دیگری در هند، محققان هیچ تاثیر مفیدی در ارتباط با پلاسمادرمانی در بیماران بستری در بیمارستان مبتلا به کووید-۱۹ با شدت متوسط ​​مشاهده نکردند. به طوری که در هر دو گروه مداخله و کنترل به ترتیب ۲۰ و ۱۸ درصد مرگ و میر ثبت شد. اگرچه در این مطالعه اثرات مفید جزئی برای رفع تنگی نفس و خستگی یافت شد، اما چون مطالعه کورسازی نشده بود، این یافته نیز قابل اعتماد تلقی نشد. از سوی دیگر در این مطالعه حوادث و عواقب ترومبوتیک ارزیابی نشد.

FDA هنوز اعلام می‌دارد که “کارآزمایی‌های تصادفی کنترل‌شده کافی و خوب برای اثبات قطعی اثربخشی پلاسمادرمانی و تعیین ویژگی‌های مطلوب محصول و جمعیت مناسب بیماران برای استفاده از آن همچنان ضروری است”، در مقابل، کارشناسان معتقدند که مجوز استفاده اضطراری از پلاسمادرمانی، بکارگیری بیماران در کارازمایی‌های تصادفی پلاسمادرمانی را در ایالات متحده دشوارتر کرده است.

فقدان شواهد کارازمایی بالینی تصادفی در جهان، نشان‌دهنده یک فرصت از دست رفته است. اگر کارآزمایی‌های ساده و بزرگ همزمان با دیگر برنامه‌ها آغاز شده بود، ما اکنون می‌دانستیم که آیا پلاسمادرمانی موثر و بی‌خطر است یا خیر. انگلیس نشان داده که کارازمایی های ساده بزرگ، مانند کارازماییRECOVERY ، امکان‌پذیر است و می‌تواند پاسخ سوالات مهم درمانی را در طی یک بیماری همه‌گیر ارائه دهد. کارازمایی RECOVERY  و REMAP-CAP هر دو در حال ارزیابی پلاسمادرمانی در بیماران مبتلا به کووید-۱۹ در ۱۹۰ بیمارستان در انگلیس هستند و انتظار می‌رود نتایج انها در پایان سال ۲۰۲۰ منتشر گردد.

تحقیقات بالینی با کیفیت بالا باید بخشی جدایی‌ناپذیر از یک پاسخ بین‌المللی هماهنگ تلقی گردد. تحقیقات با کیفیت پایین نه تنها منابع کمیاب را هدر می‌دهد، بلکه انجام آنها نیز، ذاتاً غیراخلاقی است. لذا با توجه به یافته‌های کارآزمایی‌های پیشین، توصیه‌هایی جهت نظارت بر ایمنی و اثربخشی پلاسمادرمانی در مطالعات ارائه می‌گردد:

1. آسیب‌های احتمالی اجزای غیر ایمنی پلاسمادرمانی باید به دقت بررسی شود، به خصوص خطرات پروترومبوتیک.
2. فقط باید پلاسمای اهداکننده با تیترهای قابل تشخیص آنتی‌بادی خنثی‌کننده به بیماران در گروه مداخله داده شود، تا اطمینان حاصل شود که پتانسیل مفید و موثر بودن برای همه بیماران در گروه مداخله وجود دارد.
3. کورسازی مضاعف (double blind) برای گروه کنترل انجام شود.
4. از پلاسمای غیر ایمنی نباید برای گروه کنترل استفاده شود، زیرا ممکن است آسیب‌های احتمالی به همراه داشته باشد.
5. هنگامی که تیم‌های تحقیقاتی متعددی به بیماران نیاز دارند، کمیته‌های تریاژ برای هدایت و تخصیص بیماران باید حضور داشته باشند تا از انجام مطالعات با اولویت کم، تکراری یا کم قدرت که پتانسیل کمی برای دستیابی به یافته‌های قابل استفاده دارند، جلوگیری شود.

برای موسسه ملی بهداشت ایالات متحده (NIH) و FDA روشن است که هنوز کارایی و اثربخشی پلاسمادرمانی برای کووید-۱۹ اثبات نشده است و باید تمام تلاش‌ها برای انجام کارآزمایی‌های تصادفی بیشتر انجام شود. هیچ کشوری، از جمله ایالات متحده امریکا، اجازه استفاده از پلاسمادرمانی را به عنوان داروی کووید-۱۹ نداده است، اگرچه برخی کشورها به طور غیررسمی مجوز استفاده را برای بیمار به صورت فردی صادر کرده‌اند.

نتیجه:

آنچه مسلم است این است که شواهد با کیفیت بالا از کارآزمایی‌های کنترل‌شده تصادفی برای اثبات یا رد پلاسمادرمانی در سطح بین‌المللی نیاز است تا اطلاع‌رسانی و به روز رسانی دستورالعمل‌های درمانی معتبر برای استفاده بالینی و تأمین حداکثر اثربخشی برای بیماران کووید-۱۹ در سراسر جهان انجام شود.

چکیده:

بیماری کووید- 19 که در اثر نوع جدید شناخته شده کرونا ویروس ایجاد می‌شود و طیفی از علایم در مبتلایان از بدون علامت، علایم خفیف تا عفونت شدید تنفسی گزارش شده است که در برخی از مبتلایان منجر به بستری شدن آن‌ها و در مواردی منجر به فوت می‌شود. تا کنون هیچ داروی اختصاصی برای درمان این ویروس گزارش نشده است. یکی از رویکردهای درمانی مطرح شده در درمان بیماران کووید- 19 استفاده از پلاسمای بهبودیافتگان است که در پنومونی‌های ویروسی آنفلوانزا و ابولا در سال‌های قبل هم مورد استفاده قرار گرفته است. در این روش، پلاسمای افرادی که 28 روز از بهبود علایم آنها گذشته در جهت ایمن سازی غیرفعال استفاده می گردد. به‌دنبال تزریق این فرآورده خونی هیچ عارضه جدی گزارش نشده است. با توجه به محدودیت‌های این نوع از مطالعات، ارزیابی در جمعیت بیشتری می‌تواند مستندات قوی تری در اختیار پزشکان درمانگر در خصوص میزان اثربخشی این رویکرد درمانی قرار دهد.